Дитинство провів за читанням книжок і в один прекрасний день зрозумів, що й сам бажає писати романи. У 19 років, після закінчення школи, він поїхав до США. Письменник прожив кілька місяців у Нью-Йорку, заробляючи на життя продажем морозива. Коли він повернувся додому — в голові вже був план роману. Повернувшись до Франції, він отримав спеціальність економіста і став викладати економіку у вищій школі.

Skidamarink — перший опублікований в 2001 році трилер — розповідає про крадіжку портрета Джоконди з Лувру. Він — № 2 у Франції за проданими книгам. Сьогодні продано більше 22 мільйонів екземплярів його книжок, які перекладені на 38 мов. За двома з них зняті фільми, ще кілька творів — в процесі екранізації.

Молодший брат Ґійома Мюссо — Валентен Мюссе — також письменник, пише у жанрі детектива та трилера.