Детство провел за чтением книг и в один прекрасный день понял, что хочет сам писать романы. В 19 лет, после окончания школы, он поехал в США. Писатель прожил несколько месяцев в Нью-Йорке, зарабатывая на жизнь продажей мороженого. Когда он вернулся домой — в голове уже был план романа. Вернувшись во Францию, он получил специальность экономиста и стал преподавать экономику в высшей школе. 

Skidamarink — первый опубликованный в 2001 году триллер — рассказывает о краже портрета Джоконды из Лувра. Он — № 2 во Франции по проданным книгам. Сегодня продано более 22 миллионов экземпляров его книг, которые переведены на 38 языков. По двум из них сняты фильмы, еще несколько произведения — в процессе экранизации.

Младший брат Гийома Мюссо — Валентен Мюссо — тоже писатель, из-под его пера выходят детективы и триллеры.