Сергей Плохий родился в Горьком (Нижний Новгород, Россия). Родители — Николай и Лидия Плохии. Отец был выпускником Запорожского технического института. После окончания института отца отправили по государственному распределению в Горький, где он должен был отработать два года. Тогда и родился Сергей Плохий. Вскоре после этого семья вернулась в Запорожье, где Сергей провел свои детство и юность.

В 1980 году Сергей Плохий окончил Днепропетровский государственный университет, где получил специальность историка. Тогда под руководством Николая Ковальского занялся историей Украины XVII-XVIII вв. После этого он поступил на аспирантуру этого же университета, однако через определенные трудности с защитой научных работ на украинскую тематику ему пришлось перевестись на исторический факультет Университета Патриса Лулумбы в Москве. Впоследствии он смог продолжать свою работу в Украине и получил степень доктора исторических наук в Киевском государственном университете имени Т. Г. Шевченко.

До преподавания в Гарварде Сергей Плохий был профессором истории в Университете Альберты и временным директором Канадского института украинских студий (CIUS). Затем 10 лет работал первым помощником руководителя Центра украинских исторических исследований имени Петра Яцика. Много работал над проектом перевода Грушевского, в частности был одним из редакторов трех томов «Истории Украины-Руси».

Сергей Плохий живет в городе Арлингтон, штат Массачусетс.